Angiogenesi

Carmela Rella, Istituto Oncologico - Bari.

L’angiogenesi è il processo biologico che porta alla formazione di nuovi vasi grazie alla proliferazione delle cellule endoteliali. Essa risulta di fondamentale importanza durante lo sviluppo embrionale e la crescita di un individuo. Nell’adulto, in condizioni normali il sistema microvascolare è quiescente e può tuttavia essere rapidamente attivato per brevi periodi in risposta a determinate esigenze dell’organismo. L’angiogenesi può essere osservata in numerose affezioni oftalmologiche (p. es. retinopatia diabetica proliferativa), dermatologiche (psoriasi), immunologiche e infiammatorie (artrite reumatoide) o degenerative (placche aterosclerotiche). Ma l’angiogenesi più intensa e significativa è quella che riguarda la neovascolarizzazione tumorale, dal momento che essa è di fondamentale importanza per la sopravvivenza stessa della massa tumorale e per la sua attività metastatica. Nel 1984 Folkman (lo scienziato al quale si devono gli studi più significativi nel campo dell’angiogenesi) scriveva: "Una volta che il tumore si è sviluppato, ogni aumento della popolazione cellulare tumorale può essere preceduta da un incremento nel numero di nuovi capillari che si dirigono verso il tumore". Espressione che riassume perfettamente la diretta dipendenza della crescita tumorale dall’angiogenesi.
L’angiogenesi è inoltre necessaria sia all’inizio che alla fine dello sviluppo di una metastasi. Infatti, nel tumore primario durante il processo di formazione della nuova rete vascolare, le pareti delle neovenule risultano altamente permeabili, il che facilita il passaggio in circolo di cellule metastatiche.
Una efficace attività angiogenica è, poi indispensabile a livello del focolaio metastatico la cui crescita si arresterebbe ad un volume massimo di 2 mm, dal momento che la massima distanza tra una cellula tumorale ed il letto capillare neoformato può essere di 150/200 µm, distanza che permette ancora la diffusione dell’ossigeno. Sebbene un’aumentata produzione di fattori angiogenici sia necessaria, essa non è tuttavia sufficiente a far acquisire al tumore un fenotipo angiogenico. Contemporaneamente, infatti, si deve avere una diminuzione dei fattori che modulano negativamente la sintesi di nuovi vasi.

Fattori di modulazione dell’angiogenesi

I meccanismi coinvolti nell’acquisizione dell’attività angiogenica di una neoplasia sono molteplici e tuttora non ben conosciuti. L’induzione di angiogenesi a partire da fattori diffusibili di origine tumorale è un fatto che è stato per la prima volta studiato più di venti anni fa con l’isolamento di fattori angiogenici dal medium condizionato di cellule tumorali. Ma è stato soprattutto a partire dagli anni ’80 che l’esplosione di conoscenze sui fattori di crescita ha permesso una caratterizzazione più precisa delle sostanze angiogeniche.
Diversi tipi di fattori, solubili e insolubili, sono in grado di modulare tale processo. Molecole insolubili che promuovono l’organizzazione dei capillari neoformati sono i componenti della matrice extracellulare quali laminina, fibronectina e collagene. Infatti, se le cellule endoteliali sono poste in coltura all’interno di una matrice gelatinosa contenente tali sostanze, risultano capaci di organizzarsi in strutture simili a capillari. Le molecole solubili possono esplicare un’azione angiogenica diretta, stimolando la crescita delle cellule endoteliali, o indiretta, stimolando cellule non endoteliali a rilasciare fattori angiogenici diretti. Fra essi sono compresi fattori di crescita, quali il Transforming Growth Factor beta (TGFb), il Platelet Derived Growth Factor (PDGF), il Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) e i due Fibroblast Growth Factors (FGF), acido e basico, o possono esserci peptidi a basso peso molecolare, quali l’angiogenina. Il fenotipo angiogenico compare quando accanto all’aumentata produzione dei fattori suindicati, si osserva una diminuzione dei modulatori negativi. Un ruolo determinante sembra essere svolto dalla trombospondina, la cui sintesi è alterata durante il processo di crescita tumorale.
Infatti, quando le cellule tumorali diventano angiogeniche, esse producono solo il 4-5% della trombospondina prodotta dai tessuti normali da cui originano. Di grande importanza è poi il fatto che nei fibroblasti umani questo inibitore dell’angiogenesi è normalmente sotto il controllo dell’antioncogene p53. Recentemente è stato caratterizzato un nuovo fattore antiangiogenico, l’angiostatina, inibitore specifico della proliferazione delle cellule endoteliali, che si accumula in circolo in presenza di un tumore primario e scompare quando il tumore è rimosso.

Nessun tumore può raggiungere dimensioni superiori ai 2 mm di diametro senza un’adeguata vascolarizzazione che assicuri il necessario apporto di ossigeno e nutrienti. La maggior parte dei tumori solidi umani sono caratterizzati da una prima fase non vascolarizzata, durante la quale il numero di cellule è troppo piccolo perché il tumore possa essere evidenziato, né sono presenti metastasi. Vi è poi la seconda fase, quella vascolare, generalmente accompagnata da una rapida crescita del tumore primario e regolata da molteplici meccanismi biochimici e genetici. Non solo le cellule neoplastiche producono peptidi angiogenici, ma anche le cellule endoteliali possono produrre fattori di crescita e citochine che stimolano le cellule tumorali a proliferare. Inoltre, i macrofagi presenti nella massa tumorale, attivati dalle stesse cellule neoplastiche, secernono fattori capaci di stimolare l’angiogenesi in vitro ed in vivo. Infine, la liberazione di alcuni enzimi da parte delle cellule tumorali permette la liberazione dalla matrice di fattori di crescita per le cellule endoteliali.

Angiogenesi tumorale. Meccanismi che permettono al tumore di esplicare attività angiogenica
1. liberazione diretta da parte delle cellule tumorali di fattori angiogenici
2. liberazione dei fattori di crescita dalla matrice sottoendoteliale
3. attivazione dei macrofagi con successiva liberazione di fattori angiogenici

Il processo di angiogenesi è complesso e comprende: dissoluzione della membrana basale, solitamente a livello di venule post capillari, causata dall’azione di alcune proteasi, tra cui gli attivatori del plasminogeno e metalloproteasi; migrazione delle cellule endoteliali attraverso il tessuto connettivo perivascolare verso lo stimolo angiogenico; proliferazione delle cellule endoteliali a livello del margine della migrazione; canalizzazione, ramificazione e formazione di loops vascolari; formazione di una nuova membrana basale costituita da collagene IV, laminina e proteoglicani; successivi riarrangiamenti (migrazione di periciti e fibroblasti) e rimodellamenti dei capillari neoformati in relazione alla persistenza o meno dello stimolo angiogenico.

| Contatti |

Attenzione! Le informazioni contenute in queste pagine sono riservate ai signori medici!